抗凋亡bcl -2家族成员不仅作用于线粒体，也作用于内质网，通过控制IP3受体(IP3R)功能影响Ca2+动力学。当前模型提出了 Bcl-2 与 Bcl-xL 的不同作用，Bcl-2 抑制 IP3Rs 并阻止促凋亡 Ca2+ 释放，Bcl-xL 使 IP3Rs 对低 [IP3] 敏感并促进促存活 Ca2+ 振荡。

作者在这里证明，Bcl-xL也通过与Bcl-2相同的IP3R区域相互作用，抑制IP3R介导的Ca2+释放。通过计算机叠加，作者以前发现 Bcl-xL 的残基 K87 在空间上类似于 Bcl-2 的 K17，这是对 Bcl-2 的 IP3R 抑制特性至关重要的残基。Bcl-xL中K87的突变破坏了其与IP3R的结合，并消除了Bcl-xL对IP3R的抑制作用。单通道记录表明，纯化的Bcl-xL，而不是Bcl-xLK87D，抑制了次最大值和阈值[IP3]刺激的IP3R单通道开口。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00894-w

肌醇1,4,5-三磷酸受体(IP3Rs)是四聚体Ca2 +透性通道，主要位于内质网(ER)膜上。通过IP3Rs的Ca2+释放在增殖、基因转录、蛋白质分泌、神经递质释放、受精和凋亡等细胞过程中发挥着重要作用。为了保持这些过程的保真度和特异性，IP3Rs的活性在多个水平上受到严格调控。

最常见的调节机制包括通道表达的调节、翻译后修饰以及与调节因子（包括 Ca2+ 本身、ATP 和蛋白质伙伴）的相互作用。这些调控因子针对不同的IP3R区域，这些区域被安排为球状结构域，这样IP3R的受控胰蛋白酶化产生5个可重复的片段，这已被证明是一种极好的工具，用于分析不同IP3R伙伴的结合位点。

b细胞淋巴瘤2 (Bcl-2)蛋白家族以其在控制线粒体凋亡和线粒体动力学中的作用而闻名。抗凋亡 Bcl-2 家族成员中和促凋亡家族成员，包括 Bax/Bak 和促凋亡 BH3-only 蛋白。在分子水平上，y个成员利用其疏水裂缝(由BH3- bh1 - bh2结构域形成)结合促凋亡Bcl-2家族蛋白的BH3结构域。Bcl-2蛋白也作用于ER，在那里他们影响Ca2+稳态。抗凋亡Bcl-2和b细胞淋巴瘤特大号(Bcl-xL)已成为重要的IP3R调节剂。

目前的共识是Bcl-2抑制IP3R通道活性。在分子水平上，通道活性的抑制主要通过靶向IP3R通道几个区域的Bcl-2 BH4结构域(BH4-Bcl-2)发生。最初，Bcl-2对IP3R的抑制是通过Bcl-2的BH4结构域与位于中央调节区域的20个氨基酸(小鼠IP3R1的a.a. 1389 1408)之间的相互作用来解释的，更具体地说，在第三个胰蛋白酶IP3R片段。最近，BH4结构域也被发现靶向配体结合结构域(LBD)，特别是ip3结合核心(a.a 226 604)。此外，作者发现Bcl-2的c端跨膜结构域在招募IP3R跨膜结构域第六螺旋附近的蛋白方面发挥了关键作用。

与Bcl-2相比，Bcl-xL被认为可以使IP3Rs敏感，特别是在较低浓度的IP3时促进通道打开。事实上，在DT40细胞中，有报道称Bcl-xL通过使IP3Rs敏感来增加IP3单通道活性并促进Ca2+振荡。这一效应反过来被提出通过优化线粒体生物能量学来维持细胞生存。

此外，研究表明，Bcl-xL的这种促生存功能主要依赖于IP3Rs，因为Bcl-xL过表达在缺乏所有三种内源性IP3R亚型(3KO)的DT40细胞中，对促凋亡刺激的保护作用要弱得多。在分子水平上，Bcl-xL被提出通过靶向通道c端两个bh3样结构域来解释IP3R的敏化。在该研究中，Bcl-xL仅与中央调节区域弱结合，只有在非常高的Bcl-xL浓度下才能抑制IP3Rs。

K87残基是Bcl-xL与IP3R相互作用的关键。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00894-w

总之，本研究重新评估了Bcl-xL调控Ca2+信号事件抗凋亡作用的模型和机制。与之前的模型不同，作者认为Bcl-xL与Bcl-2具有类似的抑制IP3Rs的作用，从而保护细胞免受凋亡。

Bcl-xL不仅在功能水平上复制Bcl-2，而且在分子水平上也复制Bcl-2。这种对不同抗凋亡家族成员相互作用机制和作用的异同的深入理解，可能最终为设计新的凋亡调控疗法提供依据。