镰状细胞病虽然罕见，但却是最常见的遗传性血液疾病。根据美国疾病控制预防中心（CDC）的数据，美国有超过 10 万人患有这种疾病，其中 90% 以上是黑人。尽管一种名为羟基脲（hydroxyurea）的药物可以减轻疼痛并减少住院次数，但并非所有成年人都对这种治疗方法反应良好。

在一项新的研究中，来自波士顿大学波士顿医学中心的研究人员发现了一种新的小分子，可以减少镰状红细胞并改善症状。这一发现为开发更有效的疗法提供了概念验证。相关研究结果发表在2024年8月2日的Science Advances期刊上，论文标题为“PGC-1α agonism induces fetal hemoglobin and exerts antisickling effects in sickle cell disease”。

论文通讯作者、波士顿医学中心镰状细胞病卓越研究中心研究员 Shuaiying Cui 博士说，“我们发现了一种很有希望的方法，可以为传统治疗方法无效的镰状细胞病患者带来希望。”

镰状细胞病患者的红细胞会变成“镰状”或新月形，这是因为一种基因突变影响血红蛋白的功能，而血红蛋白是将氧气从肺部输送到其他组织的蛋白。这种突变会使血红蛋白分子粘在一起，阻碍血液流动，导致患者剧痛发作。

然而，胎儿血红蛋白（人们通常在出生后就停止制造）可以减少镰状红细胞的数量。羟基脲通过提高胎儿血红蛋白发挥作用，但会导致毒副作用，而且并非对所有人都有帮助。

在这项研究中，研究者测试了一种靶向PGC-1 α蛋白的小分子对胎儿血红蛋白生成和镰状红细胞的影响，其中PGC-1 α是一种在脂肪组织中发现的蛋白，在红细胞的成熟和存活中起作用。他们发现这种称为SR-18292的小分子能增加人类造血干细胞中的胎儿血红蛋白生成，并减少镰状细胞病小鼠体内畸形红细胞的数量。这表明SR-18292本身就能改善镰状细胞病的病理。不过，当与羟基脲联合使用时，SR-18292 对胎儿血红蛋白的生成产生了更大的影响。

Cui说，“我们的研究表明，将一种小分子与羟基脲结合使用，可以通过不同的机制提高胎儿血红蛋白的生成。这可能为那些对羟基脲单独治疗效果不佳的镰状细胞病患者提供一种重要的新治疗选择。”

为了确定SR-18292是否会影响控制胎儿血红蛋白生成的基因，研究者对接受该分子处理的人类造血干细胞进行了单细胞RNA测序。他们发现，许多基因在接受SR-18292处理后表达不同，其中包括BCL11A的下调，其中BCL11A通常抑制胎儿血红蛋白的产生，是第一种CRISPR基因编辑疗法治疗镰状细胞病的靶基因。

美国食品药品管理局（FDA）最近批准了治疗镰状细胞病的疗法，波士顿医学中心正在为患者提供这些疗法，但这些疗法成本高昂，而且由于程序复杂，还不能在全球范围内推广治疗。Cui希望这项新的研究是为治疗资源匮乏的社区的患者开发一种治疗方法的第一步。

Cui 说，“这一突破标志着波士顿医学中心在为所有患者寻求更有效的镰状细胞病治疗方法的道路上迈出了重要一步。有朝一日，我们希望我们的药物能应用于全球各地可能无法获得现有基因疗法的镰状细胞病患者。”

参考资料：

Yanan Sun et al. PGC-1α Agonism Induces Fetal Hemoglobin and Exerts Anti-Sickling Effects in Sickle Cell Disease. Science Advances, 2024, doi:10.1126/sciadv.adn8750.